• Dziś mamy:

  13 listopada 2019 

 
  • Jesteś:

  6044  gościem

 
  •Ostatnia
   aktualizacja:

28.03.2015

Dichlorooctan sodu (DCA) - nowa nadzieja dla chorych na raka?

 

   W styczniu 2007 roku, na łamach czasopisma Cancer Cell, zespół kanadyjskich naukowców pod kierownictwem Prof. Evangelosa Michelakisa opublikował wyniki badań nad potencjalnym zastosowaniem dichlorooctanu sodu (ang. - sodium dichloroacetate, DCA, NaDCA) w leczeniu chorób nowotworowych. Praca spotkała się z ogromnym zainteresowaniem mediów, naukowców oraz pacjentów. Niniejszy artykuł jest krótkim podsumowaniem wyników prac badawczych nad DCA i jego zastosowaniu w leczeniu raka.
 
Spis zagadnień:

  1. Dichlorooctan sodu - lek sierocy
  2. Mechanizm działania DCA na komórki nowotworowe
  3. Zastosowanie DCA w leczeniu nowotworów
    1. 3.1. Nowotwory mózgu
  4. Skutki uboczne
  5. Literatura

 
1. Dichlorooctan sodu - lek sierocy

   Dichlorooctan sodu (DCA), sól sodowa kwasu dichlorooctowego, jest niewielką cząsteczką o masie molowej 150,92 g/mol (Rys. 1). Ten związek chemiczny należy do tak zwanych leków sierocych, czyli stosowanych w leczeniu rzadko występujących chorób. Do 2006 roku DCA wykorzystywano głównie w leczeniu kwasicy mleczanowej będącej rezultatem wrodzonych chorób metabolicznych, ciężkich urazów głowy oraz malarii.1
   W styczniu 2007 roku, na łamach czasopisma Cancer Cell, zespół kanadyjskich naukowców pod kierownictwem Prof. Evangelosa Michelakisa opublikował wyniki badań nad potencjalnym zastosowaniem dichlorooctanu sodu w leczeniu chorób nowotworowych.2 Praca spotkała się z ogromnym zainteresowaniem medialnym, a wielu pacjentów onkologicznych przeprowadziło kurację DCA, nie czekając na wyniki dalszych badań naukowych. Do tej pory rozpoczęto lub zakończono kilka badań klinicznych I oraz II fazy, w których DCA był stosowany w leczeniu nowotworów mózgu (w tym glejaka wielopostaciowego), głowy, szyi, raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc oraz innych guzów litych.
 
   
Rys. 1 - Struktura chemiczna dichlorooctanu sodu.

 
2. Mechanizm działania DCA na komórki nowotworowe

   Zdrowe komórki organizmu do wytworzenia energii w postaci ATP wykorzystują głównie proces fosforylacji oksydacyjnej, który przebiega w mitochondriach i wymaga obecności tlenu. W komórkach nowotworowych ATP powstaje głównie wyniku beztlenowej glikolizy, z wytworzeniem kwasu mlekowego, nawet jeśli w ich mikrośrodowisku jest obecny tlen. Jest to tak zwany efekt Warburga.
 
   
Rys. 2 - Uproszczony schemat przedstawiający mechanizm działania DCA, a także różnice pomiędzy metabolizmem komórki zdrowej oraz nowotworowej. Grubość strzałek odzwierciedla nasilenie poszczególnych procesów. ATP - adenozynotrifosforan, DCA - dichlorooctan sodu, HIF - czynnik transkrypcyjny indukowany hipoksją, PDH - dehydrogenaza pirogronianowa, PDK - kinaza dehydrogenazy pirogronianowej.
   Konsekwencją nasilonego procesu glikolizy w komórkach nowotworowych i upośledzonego funkcjonowania mitochondriów jest z jednej strony wzrost oporności na indukcję apoptozy (procesu zaprogramowanej śmierci komórki), a z drugiej strony promowane jest niekontrolowane dzielenie się komórek. Uproszczony mechanizm przedstawiający metabolizm komórki nowotworowej jest przedstawiony na Rycinie 2. W warunkach niedoboru tlenu dochodzi do aktywacji czynnika transkrypcyjnego indukowanego hipoksją (HIF-1 ang. hypoxia-inducible factor 1). Czynnik HIF-1 zwiększa m.in. ekspresję kinazy dehydrogenazy pirogronianowej (PDK ang. pyruvate dehydrogenase kinase) enzymu, który reguluje napływ węglowodanów (pirogronianu) do mitochondriom. W obecności aktywnego PDK dochodzi do inhibicji dehydrogenazy pirogronianowej (PDH ang. pyruvate dehydrogenase), która katalizuje reakcję przekształcenia pirogronianiu do acetylo-CoA, co blokuje procesy fosforylacji oksydacyjnej w mitochondrium. W rezultacie pirogronian jest wykorzystywany do uzyskiwania ATP w procesie beztlenowej glikolizy.
Działanie DCA polega na inhibicji enzymu PDK. Prowadzi to do aktywacji PDH i zwiększenia napływu priogronianiu do mitochondrium promując procesy związane z fosforylacją oksydacyjną. Taka zmiana metabolizmu w komórce nowotworowej powoduje zwiększenie jej wrażliwości na indukcję apoptozy oraz ogranicza podziały komórkowe.
 
3. Zastosowanie DCA w leczeniu nowotworów

   
3.1 Nowotwory mózgu

   W badaniach przedklinicznych wykazano, że DCA może niszczyć wiele różnych typów nowotworów (m.in. raka piersi, szyjki macicy, trzustki, płuc). Jednak nowotwory mózgu wydają się być szczególnie wrażliwe na jego działanie. Osobiście znam osobę z glejakiem III stopnia wg WHO, której ten lek poprawił komfort życia. Dostępne są również wyniki bardzo ograniczonych badań klinicznych.
 
W pierwszym badaniu, nadzorowanym przez prof. Michelakisa, pięciu pacjentów z glejakiem IV stopnia wg WHO otrzymywało DCA w dawce 12.5 mg/kg masy ciała co 12 godzin. Trzech z nich było skierowanych do leczenia paliatywnego tzn. przeszli operację wycięcia guza, następnie sesje radioterapii (RT) oraz otrzymywali temozolomid (TMZ), po pewnym czasie doszło do wznowy nowotworu i wtedy włączono DCA. Dwóch pozostałych pacjentów było „świeżo zdiagnozowanych”. Jeden z nich najpierw otrzymał 3 miesięczną terapie DCA, dopiero potem włączono RT i TMZ. Drugi otrzymywał jednocześnie DCA + RT + TMZ. Terapia była generalnie dobrze tolerowana. W przypadku wystąpienia objawów ubocznych dawkę DCA zmniejszano do 6.25 mg/kg masy ciała. Jeden z pacjentów paliatywnych zmarł z powodu nowotworu. Wszyscy pozostali żyli przynajmniej 18 miesięcy od momentu rozpoczęcia terapii DCA (tyle czasu byli monitorowani w publikacji). Naukowcy sugerują, że najlepiej rokującym pacjentem był ten, który po operacyjnym usunięciu guza otrzymywał terapię DCA + RT + TMZ. Badania należy jednak przeprowadzić na większej grupie pacjentów.
 
Drugie badanie kliniczne było nadzorowane przez dr. Dunbara. Uczestniczyło w nim 15 pacjentów z glejakami III i IV stopnia wg WHO oraz pacjenci cierpiący na inne rodzaje nowotworów, które spowodowały pojawienie się przerzutów w mózgu. Terapię DCA stosowano jako leczenie paliatywne - po wyczerpaniu innych możliwości terapeutycznych takich jak radioterapia i chemioterapia. Początkowe dawkowanie wynosiło 8 mg/kg masy ciała co 12 godzin. Jeśli DCA był dobrze tolerowany, to zwiększano dawkę do 12,5 mg/kg masy ciała co 12h. Jeśli DCA był Ÿle tolerowany to zmniejszano dawkę do 5 mg/kg co 12h. Chociaż głównym celem tych badań była ocena toksyczności DCA, to wykazano, że terapia powoduje stabilizację choroby nowotworowej. Wykazano również, że metabolizm DCA zależy od posiadanego przez pacjenta wariantu genu transferazy glutationowej zeta 1 (GSTZ1). Osoby z wariantem (haplotypem) EGM/EGM metabolizowali DCA powoli, co wiązało się z koniecznością zmniejszenia dawki leku. Pacjenci z haplotypem EGT/EGT, EGT/KRT szybko metabolizowali DCA przez to tolerowali jego większe dawki.
 
Gdzie można kupić DCA? Leki muszą spełniać szereg wyśrubowanych norm dotyczących czystości zarówno chemicznej jak i mikrobiologicznej. Obecnie DCA jest głównie dostępny jako odczynnik chemiczny, ale nie jako zatwierdzony lek podlegający rygorystycznej kontroli. W badaniach klinicznych stosowano DCA o czystości 97% pochodzący z TCI Chemicals (USA). Każda jego partia była badana przy pomocy chromatografii gazowej aby ocenić ilość zanieczyszczeń. W Polsce można kupić odczynnik DCA poprzez Instytut Północny z Wrocławia (http://www.ip.org.pl/). Dostępna czystość to 99 %, 99,7% oraz 99,9%.
 
Terapia DCA. DCA nie jest zatwierdzonym lekiem, dlatego większość osób kupuje i stosuje ten odczynnik we własnym zakresie. Istnieje możliwość prowadzenia kuracji poprzez Internet za pośrednictwem kanadyjskiej kliniki Medicor Cancer Centres (MCC). Koszt takiej terapii jest jednak wysoki i wynosi kilka tysięcy złotych miesięcznie. Podejmując się samodzielnego przyjmowania DCA należy pamiętać o kilku rzeczach: 1) robisz to na własne ryzyko. Nie wiadomo czy w przypadku Twojego nowotworu DCA nie pogorszy stanu zdrowia. Tak jak pisałem powyżej, obecnie DCA wydaje się mieć najwyższą skuteczność w przypadku nowotworów mózgu. Przyjmowanie DCA zamiast chirurgii, chemioterapii lub radioterapii jest absurdalne. 2) Łączenie DCA z chemioterapią lub radioterapią jest wysoce ryzykowne. Może to spowodować nieprzewidziane działania uboczne oraz osłabić działanie leków lub nawet przyspieszyć rozwój nowotworu. Wyjątkiem jak na razie są nowotwory mózgu (czytaj powyżej). 3) DCA jest metabolizowany w wątrobie, a jego toksyczne metabolity wydalane są z moczem. Należy mieć więc zdrowe nerki i wątrobę.

MATERIAŁ W TRAKCIE OPRACOWYWANIA. OSTATNIA MODYFIKACJA: 07.11.2015


 

 
Literatura:

  1. Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM, Felitsyn NM, Gilmore RL, Greer M, Henderson GN, Hutson AD, Neiberger RE, O'Brien RG, Perkins LA, Quisling RG, Shroads AL, Shuster JJ, Silverstein JH, Theriaque DW, Valenstein E, Controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of congenital lactic acidosis in children, Pediatrics 2006, 117(5): 1519-31.
  2. Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, Harry G, Hashimoto K, Porter CJ, Andrade MA, Thebaud B, Michelakis ED, A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth, Cancer Cell 2007, 11(1): 37-51.